Neuartige orale Tx zeigt erste Erfolgsaussichten bei rezidiviertem/refraktärem Myelom

Aug 23, 2023

von Charles Bankhead, Chefredakteur, MedPage Today, 30. August 2023

Ein neuartiges proteinabbauendes Mittel zeigte vielversprechende Aktivität bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom, wie Ergebnisse einer vorläufigen klinischen Studie zeigten.

Bei 101 Patienten, die die empfohlene Phase-II-Dosis von oralem Mezigdomid in Kombination mit Dexamethason erhielten, betrug die objektive Ansprechrate 41 %. Alle Patienten hatten eine refraktäre Erkrankung der Dreifachklasse und 30 % waren zuvor einer Therapie ausgesetzt, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielte.

Neutropenie und Infektionen traten bei den meisten mit Mezigdomid behandelten Patienten auf, aber die Nebenwirkungen waren in den meisten Fällen leicht oder mittelschwer, berichteten Paul G. Richardson, MD, vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, und Co-Autoren im New England Journal of Medizin.

„Diese Studie zielte darauf ab, das therapeutische Fenster zu bestimmen und einen schnellen, längeren und maximalen Substratabbau für eine schnelle Reaktion auf die Krankheit zu erreichen und gleichzeitig hämatologische toxische Effekte abzuschwächen“, schreiben die Autoren abschließend. „Mezigdomide plus Dexamethason zeigten in dieser stark vorbehandelten Population eine vielversprechende vorläufige Wirksamkeit, wobei Myelosuppression und Infektionen die wichtigsten toxischen Wirkungen waren.“

Die Entwicklung von Mezigdomid stellt „das neueste Kapitel einer Geschichte dar, die vor mehr als 60 Jahren mit klinischer Schande begann“, schrieb Jake Shortt, MBChB, PhD, von der Monash University in Clayton, Australien, in einem begleitenden Leitartikel. Mezigdomide zielt auf Cereblon ab, den seit langem gesuchten Bindungspartner für Thalidomid, das als Sedativum zur Anwendung während der Schwangerschaft notorisch scheiterte, aber als erstes hochaktives Mittel zur Behandlung des Myeloms Einzug hielt. Wie 2010 entdeckt wurde, spielt Cereblon eine entscheidende Rolle beim Proteinabbau, war aber auch für die Thalidomid-assoziierte Teratogenität verantwortlich.

Die Ansprechrate für eine rein orale Therapie sei ermutigend, aber das relativ kurze mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) von 4,4 Monaten zeige, dass noch mehr Arbeit erforderlich sei, fügte er hinzu.

„Obwohl Mezigdomid in Zellen mit geringen Mengen an Kleinhirn aktiv ist, kann es bei völliger Abwesenheit von Kleinhirn nicht wirken oder hirnunabhängige Resistenzmechanismen überwinden“, fuhr Shortt fort. „Weitere Studien werden die Sicherheit und Wirksamkeit von Mezigdomid in Kombination mit anderen Antimyelomtherapien bestimmen.“

„Gleichzeitig wird der Myelombereich durch Immuntherapien wie bispezifische Antikörper und chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen revolutioniert“, bemerkte er. „Da Mezigdomid die gleichen immunstimulierenden Eigenschaften aufweist wie seine Vorfahren IMiD [immunmodulatorisches Medikament], könnte es auch gut mit diesen auf Immuneffektorzellen basierenden Ansätzen zusammenarbeiten.“

Trotz der Fülle wirksamer neuer Therapien für das Myelom erleiden fast alle Patienten irgendwann einen Rückfall, entwickeln eine refraktäre Erkrankung oder beides, stellten Richardson und Co-Autoren in ihrer Einleitung fest. Jede Remission wird kürzer als die vorherige. Es besteht weiterhin ein Bedarf an alternativen Medikamenten mit günstiger Sicherheit und einfacher Verabreichung.

Mezigdomide ist neben Iberdomide (CC-220) einer von zwei in der Entwicklung befindlichen Cereblon-E3-Ligase-Modulatoren. Mezigdomide wurde entwickelt, um auf Ikaros und Aiolos abzuzielen, wichtige Transkriptionsfaktoren bei der Entwicklung und Differenzierung hämatopoetischer Zellen, fuhren die Autoren fort. In-vitro-Studien zeigten, dass der Mezigdomid-induzierte Abbau der beiden Faktoren die zytotoxischen Wirkungen in Myelomzellen verstärkte, einschließlich Zellen, die gegen die IMiDs Lenalidomid (Revlimid) und Pomalidomid (Pomalyst) resistent waren und bei denen die Herunterregulierung des Kleinhirns erfolgte.

Nach ermutigenden Ergebnissen mit Mezigdomid in Ex-vivo-Modellen führten die Forscher eine multizentrische Phase-I/II-Studie mit Dosissteigerung und Dosiserweiterung durch. Phase I umfasste 77 Patienten und 13 Mezigdomid-Dosierungen, denen Dexamethason verabreicht wurde. Ein Viertel der Patienten zeigte ein objektives Ansprechen, darunter ein vollständiges Ansprechen.

Die Eignung für Phase II umfasste Erkrankungen, die gegenüber einem IMiD, einem Glukokortikoid, einem Proteasom-Inhibitor und einem Anti-CD38-Antikörper refraktär waren. Eine Rücklaufquote von ≤ 12 % würde als negatives Ergebnis gewertet.

Die 101 in die Datenanalyse einbezogenen Patienten hatten im Mittel sechs vorangegangene Therapielinien erhalten, und drei Viertel der Patienten hatten sich einer Stammzelltransplantation unterzogen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE, alle Schweregrade) waren Neutropenie (77 %), Infektion (65 %), Anämie (52 %) und Thrombozytopenie (43 %). Bei 15 % der Patienten trat eine febrile Neutropenie auf. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren Neutropenie (22 % Grad 3 und 54 % Grad 4), Infektionen (29 % und 6 %) und Anämie (35 % und 1 %). Bei 13 % der Patienten trat eine febrile Neutropenie vom Grad 3 und bei 2 % vom Grad 4 auf.

Nebenwirkungen führten bei 29 % der Patienten zu einer Reduzierung der Mezigdomid-Dosis und bei 6 % zum Abbruch der Behandlung. Drei Viertel der Patienten erhielten Wachstumsfaktorunterstützung. Die 41 objektiven Antworten hatten eine mittlere Dauer von 7,6 Monaten. Die Gesamtansprechrate betrug 30 % bei Patienten mit Plasmozytomen und 50 % bei Patienten, die zuvor einer Anti-BCMA-Therapie ausgesetzt waren. Ein Drittel der Patienten mit Hochrisikozytogenetik reagierte auf Mezigdomid.

„Diese Studie stellt den Höhepunkt der im letzten Jahrzehnt gemachten Entdeckungen im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus immunmodulatorischer Wirkstoffe beim multiplen Myelom dar“, schrieben die Autoren in ihrer Diskussion der Ergebnisse. „Lenalidomid und Pomalidomid wurden empirisch auf der Grundlage klinischer Beobachtungen entwickelt.“

„Das Verständnis, dass sie als molekulare Klebstoffe fungieren, um Cereblon für die Ubiquitinierung und den proteasomalen Abbau auf Ikaros und Aiolos abzustimmen, kam nach ihrer Genehmigung“, fuhren sie fort. „Diese Entdeckung führte auch zu neuen Erkenntnissen über Resistenzmechanismen, einschließlich der Dysregulation des Kleinhirns. Mezigdomide wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnisse entwickelt, um einen tiefgreifenden und anhaltenden Abbau von Ikaros und Aiolos zu erreichen und die bei einigen Patienten beobachtete Herunterregulierung und Mutationen des Kleinhirns zu überwinden.“

Charles Bankhead ist leitender Redakteur für Onkologie und deckt außerdem Urologie, Dermatologie und Ophthalmologie ab. Er kam 2007 zu MedPage Today. Folgen

Offenlegung

Die Studie wurde von Celgene unterstützt.

Richardson gab Beziehungen zu AstraZeneca, Celgene, GSK, Janssen, Karyopharm, Oncopeptides, Sanofi, Secura Bio und Takeda bekannt.

Shortt gab Beziehungen zu Bristol Myers Squibb, Amgen Australia, Astex Pharmaceuticals, Astellas, Otsuka, Pfizer, Novartis und Mundipharma bekannt.

Hauptquelle

New England Journal of Medicine

Quellenangabe: Richardson PG, et al „Mezigdomide plus dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma“ N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2303194.

Sekundärquelle

New England Journal of Medicine

Quellenangabe: Shortt J „Mezigdomide and multiple myeloma“ N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMe2307370.