Stanford-Medizin

Jul 14, 2023

Eine umfangreiche Untersuchung medizinischer und genetischer Daten zeigt, dass Menschen mit einer bestimmten Version eines Gens, das an der Immunantwort beteiligt ist, ein geringeres Risiko für Alzheimer und Parkinson hatten.

30. August 2023 – Von Bruce Goldman

„Dass dieser Schutzfaktor für Parkinson am Ende die gleiche Schutzwirkung wie für Alzheimer hatte, hat mich verblüfft – in der Nacht, nachdem wir das herausgefunden hatten, konnte ich nicht schlafen“, sagte Emmanuel Mignot. Anatomie-Insider

Forscher von Stanford Medicine und ihre Kollegen haben herausgefunden, dass etwa jeder fünfte Mensch eine Version eines Gens trägt, das zwar weitgehend unbesprochen ist, aber offenbar Schutz gegen die Alzheimer- und die Parkinson-Krankheit bietet. Diese glücklichen Menschen könnten eines Tages umso mehr von einem Impfstoff profitieren, der das Fortschreiten dieser beiden häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen verlangsamen oder aufhalten könnte.

Eine Analyse medizinischer und genetischer Daten von Hunderttausenden Menschen unterschiedlicher Abstammung auf mehreren Kontinenten hat ergeben, dass der Träger dieser Genversion oder dieses Allels das Risiko, an Parkinson oder Alzheimer zu erkranken, im Durchschnitt um mehr als 10 % verringerte.

Die Beweise deuten darauf hin, dass ein Protein namens Tau, das dafür bekannt ist, dass es sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten ansammelt, auf mysteriöse Weise auch an der Entstehung der Parkinson-Krankheit beteiligt sein könnte.

Die Ergebnisse und Implikationen werden in einem Artikel beschrieben, der am 29. August online in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde. Emmanuel Mignot, MD, PhD, Craig-Reynolds-Professor für Schlafmedizin und Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften, teilt sich die leitende Autorenschaft mit Michael Greicius, MD, Iqbal-Farrukh- und Asad-Jamal-Professor und Professor für Neurologie und neurologische Wissenschaften, und Jean -Charles Lambert, PhD, Forschungsdirektor für Inserm an der Universität Lille in Frankreich. Hauptautoren sind Yann Le Guen, PhD, stellvertretender Direktor für Computerbiologie in der Abteilung für quantitative Wissenschaften der Stanford Medicine; Guo Luo, PhD, Dozent für Schlafmedizin; ehemaliger Postdoktorand Aditya Ambati, PhD; und Vincent Damotte, PhD, ein Bioinformatiker, der mit Lamberts Gruppe verbunden ist.

Das in der Studie identifizierte schützende Allel heißt DR4.

„In einer früheren Studie hatten wir herausgefunden, dass das Tragen des DR4-Allels offenbar vor der Parkinson-Krankheit schützt“, sagte Mignot. „Jetzt haben wir einen ähnlichen Einfluss von DR4 auf die Alzheimer-Krankheit festgestellt.“

Emmanuel Mignot

Das Stanford Medicine-Team kombinierte Dutzende medizinische und genetische Datenbanken aus zahlreichen Ländern – in Europa, Ostasien, dem Nahen Osten sowie Süd- und Nordamerika. Insgesamt umfassten die Datenbanken mehr als 100.000 Menschen mit Alzheimer-Krankheit und mehr als 40.000 Menschen mit Parkinson-Krankheit. Die Wissenschaftler verglichen die Häufigkeit und das Erkrankungsalter von Alzheimer und Parkinson bei Menschen mit DR4 mit solchen ohne DR4 und fanden eine Risikoreduktion von etwa 10 % bei DR4-Trägern.

„Dass dieser Schutzfaktor für Parkinson am Ende die gleiche Schutzwirkung wie für Alzheimer hatte, hat mich verblüfft“, sagte Mignot. „In der Nacht, nachdem wir das herausgefunden hatten, konnte ich nicht schlafen.“

Die Forscher analysierten auch Daten aus den autopsierten Gehirnen von mehr als 7.000 Alzheimer-Patienten und stellten fest, dass DR4-Träger weniger neurofibrilläre Knäuel – lange, filamentöse Aggregate, die größtenteils aus Tau bestehen und die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind – sowie ein späteres Einsetzen der Symptome aufwiesen als ihre Nicht-DR4-Gegenstücke. Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein neurofibrillärer Knäuel stark mit der Schwere der Erkrankung korreliert.

Das Tragen von DR4 korrelierte auch mit einem späteren Auftreten der Symptome bei Parkinson-Patienten, auch wenn neurofibrilläre Knäuel bei dieser Krankheit normalerweise nicht beobachtet werden.

Diese Studie deutet darauf hin, dass Tau, ein wesentlicher Akteur bei Alzheimer, möglicherweise auch eine Rolle bei Parkinson spielt, sagte Mignot, obwohl unklar ist, welche Rolle diese Rolle spielen könnte.

DR4 ist eines von zahlreichen Allelen eines Gens namens DRB1, das selbst eines von vielen in einem großen Komplex von Genen ist – dem sogenannten Human-Lymphozyten-Antigen-Komplex oder HLA –, der entscheidend dafür ist, den inneren Inhalt der Zellen für das Immunsystem sichtbar zu machen.

Die äußere Membran einer Zelle hält das Innere der Zelle drinnen und ihre Außenseite draußen. Aber das ist noch nicht alles. Es dient auch als Schaufenster und macht Fragmente der darin enthaltenen Proteine ​​dem Immunsystem zugänglich.

Durch die routinemäßige Exposition dieser Fragmente oder Peptide – eigenständige Schnipsel zerhackter Proteine ​​– auf der Zelloberfläche (ihrer äußeren Membran) können umherstreifende Immunzellen sie durchsuchen. Durch die Untersuchung von Peptiden auf der Zelloberfläche können diese patrouillierenden Immunzellen erkennen, ob im Inneren etwas Merkwürdiges vor sich geht – nämlich, ob sich in der Zelle möglicherweise ein fremdes oder verändertes Protein befindet, das auf eine Infektion bzw. einen Krebszustand hindeutet.

Dieser Schaufensterbummel wird durch spezielle Proteine ​​erleichtert, die alle diese Peptide greifen, umhüllen und sie auf Zelloberflächen auf eine Weise präsentieren können, die für die Immunerkennung optimal ist. Diese spezialisierten Proteine ​​sind die Produkte der HLA-Gene.

Jedes der zahlreichen HLA-Gene kommt in einer Vielzahl von Allelen vor. Jeder von uns erbt eine andere Sammlung dieser Allele. Da die Proteinprodukte verschiedener HLA-Allele an unterschiedliche Sätze von Peptiden binden, zeigt die Auswahl an Peptiden, wie unterschiedlich das Immunsystem von Person zu Person ist.

Wenn das Immunsystem ein Oberflächenpeptid entdeckt, von dem es glaubt, dass es noch nie zuvor gesehen wurde, kann es einen starken Angriff auf jede Zelle starten, die dieses Peptid auf ihrer Oberfläche aufweist. Hin und wieder stellt sich heraus, dass es sich bei dem Urteil um eine Verwechslung handelt. Autoimmunität ist ein solches Phänomen.

Mignot glaubt, dass DR4 an der sogenannten „schützenden Autoimmunität“ beteiligt ist: Ein bestimmtes Peptid, an das sich DR4 klammern und es anzeigen kann, ist in Wirklichkeit ein chemisch modifiziertes Segment eines normalen Proteins, das unsere Zellen herstellen – Tau. Es ist die chemische Veränderung, die Probleme verursacht.

Die Forscher stellten die positiven Auswirkungen von DR4 auf den Tau-Spiegel und die Pathologien sowohl bei Alzheimer als auch bei Parkinson fest und konzentrierten sich auf Tau. Sie zerhackten Moleküle des Proteins in 482 Peptide, die zusammen die gesamte Tau-Sequenz umfassen, und gaben sie dann zusammen mit dem Proteinprodukt von DR4 (auch DR4 genannt) in separate Schalen, um zu sehen, ob es stark an eines dieser Peptide bindet.

Darüber hinaus testeten die Forscher alle biologisch wahrscheinlichen chemischen Modifikationen, die jedes dieser Peptide hervorrufen kann, sobald es in einer Zelle produziert wurde.

DR4 übte einen besonders starken Einfluss auf ein einzelnes Peptid aus. Dieses als PHF6 bezeichnete Segment des Tau-Proteins wird im Gehirn von Alzheimer-Patienten häufig durch eine Veränderung namens Acetylierung verändert – die Anheftung eines kleinen chemischen Klumpens an einen der Bausteine ​​des Proteins in diesem Segment. Acetyliertes PHF6 wurde bereits mit der Tendenz von Tau-Molekülen zur Aggregation zu neurofibrillären Knäueln in Verbindung gebracht.

„Das einzige Peptid, an das DR4 stark gebunden war, war PHF6 – und auch nur dann, wenn dieses Peptid acetyliert war“, sagte Mignot. Es sei bereits bekannt, dass die PHF6-Acetylierung die Tau-Aggregation zu neurofibrillären Knäueln erleichtert, bemerkte er.

Die Acetylierung könnte das Immunsystem „täuschen“, indem es denkt, PHF6 sei ein Fremdkörper und eine Bedrohung, sagte Mignot, was dazu führen könnte, dass das Immunsystem beginnende neurofibrilläre Knäuel angreift und zerstört.

Er glaubt, dass es möglich sein könnte, DR4 bei Trägern stärker wirken zu lassen, indem ein Impfstoff entwickelt wird, der aus acetyliertem PHF6 besteht. Indem ein solcher Impfstoff die Aufmerksamkeit des Immunsystems auf dieses modifizierte Peptid lenkt, könnte er die Tau-Aggregation beeinträchtigen. Bei Menschen, die eine der schützenden Varianten von DR4 tragen (nicht alle davon sind schützend) und deren Gehirne begonnen haben, Tau-Aggregate anzusammeln, könnte ein Impfstoff den Beginn oder das Fortschreiten von Alzheimer und möglicherweise Parkinson verzögern, schlug Mignot vor.

Menschen, die nicht DR4 tragen, würden von diesem Impfstoff nicht profitieren, bemerkte Mignot. Darüber hinaus kommt DR4 in einem Spektrum von Subtypen vor, die sich durch winzige Unterschiede in ihrer genetischen Sequenz auszeichnen. Von den sechs oder sieben häufigsten Subtypen von DR4 kommt einer möglicherweise häufiger bei Menschen einer Abstammung vor, während andere bei Menschen anderer Abstammung dominanter sein können. Der bei Ostasiaten am häufigsten vorkommende DR4-Subtyp scheint bei der Abwehr einer neurodegenerativen Erkrankung nicht so sehr zu helfen wie beispielsweise die in anderen Bevölkerungsgruppen am häufigsten vorkommenden DR4-Subtypen.

Es müsse eine Blutuntersuchung durchgeführt werden, um festzustellen, wer sich impfen lassen sollte und wer nicht, sagte Mignot.

Das Office of Technology Licensing der Stanford University hat einen Patentantrag für geistiges Eigentum im Zusammenhang mit den Ergebnissen dieser Studie eingereicht.

Etwa 160 weitere Forscher von ebenso vielen Institutionen in rund 25 Ländern haben an der Arbeit mitgewirkt.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health (Zuschüsse AG060747, AG066206 und AG066515), der Europäischen Union, der Michael J. Fox Foundation, der Alzheimer's Association, dem Iqbal Farrukh and Asad Jamal Fund, der European Alzheimer DNA BioBank und Japan finanziert Agentur für medizinische Forschung und Entwicklung, das Einstein-Zentrum für Neurowissenschaften in Berlin, der Schwedische Forschungsrat, der Europäische Forschungsrat und die schwedische staatliche Unterstützung für klinische Forschung.

Über Stanford Medicine

Stanford Medicine ist ein integriertes akademisches Gesundheitssystem, das die Stanford School of Medicine sowie Gesundheitsversorgungssysteme für Erwachsene und Kinder umfasst. Gemeinsam nutzen sie das volle Potenzial der Biomedizin durch gemeinsame Forschung, Ausbildung und klinische Versorgung von Patienten. Weitere Informationen finden Sie unter med.stanford.edu.

Ein genetischer Risikofaktor, der praktisch ausschließlich bei Menschen zumindest teilweise afrikanischer Abstammung vorkommt, erhöht das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, erheblich – allerdings nur manchmal.

Wie Umwelt und Gesundheit interagieren