Sterische Zipper-Wechselwirkungen im künstlichen kristallinen Peptid β

Jul 11, 2023

2. August 2023

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vom Tokyo Institute of Technology

Sterische Reißverschlüsse sind eine spezielle Art hydrophober Packungsstruktur, die sich zwischen zwei benachbarten Schichten von Peptid-β-Faltblättern in Amyloid- und ähnlichen Fibrillen bildet. Diese Strukturen spielen eine entscheidende Rolle bei der Stabilität und Ausbreitung von Amyloidfibrillen und können bei der Entwicklung neuer peptidbasierter Materialien hilfreich sein. Allerdings ist die Herstellung künstlicher sterischer Reißverschlüsse aufgrund der starken Aggregationstendenz von β-Faltblatt-Peptiden eine Herausforderung. Dies führt häufig zur Bildung von Gelen und Fibrillen, wodurch es schwierig wird, Strukturen in ihrer kristallinen Form zu erhalten.

Jetzt haben Forscher aus Japan unter der Leitung von Associate Professor Tomohisa Sawada vom Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech) in einer neuen Studie, die im Journal of the American Chemical Society veröffentlicht wurde, einen neuartigen Ansatz für die Konstruktion kristalliner künstlicher sterischer Reißverschlüsse vorgestellt.

„Obwohl frühere Studien gezeigt haben, dass von nativen Proteinsequenzen abgeleitete Peptidfragmente sterische Reißverschlussstrukturen aufweisen, wurden ihre De-novo-Designs selten untersucht“, erklärt Dr. Sawada.

Die Forscher begannen mit der Herstellung maßgeschneiderter Boc-3pa-X1-3pa-X2-OMe-Tetrapeptidstrukturen, wobei Boc sich auf tert-Butoxycarbonyl bezieht, 3pa β-(3-Pyridyl)-ʟ-alanin darstellt, OMe die Methoxygruppe ist und X1 und X2 bezeichnen die hydrophoben Aminosäuren, nämlich Alanin, Valin, Leucin, Threonin und Phenylalanin.

Die Tetrapeptidstrukturen wurden so entworfen, dass die Pyridylgruppen und die hydrophoben Aminosäuregruppen Seitenketten auf beiden Seiten des Peptidrückgrats bildeten. Diese spezifische Anordnung der Reste in der Peptidsequenz spielte eine entscheidende Rolle bei der Bildung sterischer Reißverschlüsse im kristallinen Zustand.

Die Tetrapeptidfragmente wurden zusammen mit einem Metallsalz (Zn(NCS)2, AgNTf2 oder AgOTf) in Mikroröhrchen gegeben und bei Raumtemperatur inkubiert. Diese Salze ermöglichten die Bildung reversibler Koordinationsbindungen zwischen der Pyridylgruppe von Peptiden und den Metallionen. Im Wesentlichen verhinderte diese Wechselwirkung die unkontrollierbare Aggregation von β-Faltblattpeptiden, was zur Bildung nadelförmiger Kristalle mit sterischen Reißverschlüssen führte.

Durch die Verwendung verschiedener Kombinationen hydrophober Aminosäuren in Peptiden konstruierten die Forscher verschiedene sterische Reißverschlussstrukturen. Hydrophobe Aminosäuren mit Methylseitenketten wie Alanin-, Valin- und Leucingruppen führten zu sterischen Reißverschlüssen der Klasse 1 mit parallel zueinander angeordneten Peptidrückgraten.

Darüber hinaus hing die Art der Wechselwirkung zwischen den β-Faltblättern von der sterischen Sperrigkeit der in den hydrophoben Aminosäuren vorhandenen Alkylseitenketten ab. Beispielsweise zeigten Tetrapeptidstrukturen, die Alanin enthielten, das eine kleinere Methylseitenkette hat, durch Ineinandergreifen ineinandergreifende Strukturen. Wenn dagegen die Alkylseitenketten hydrophober Aminosäuren größer waren, wie bei Valin und Leucin, waren die β-Faltblätter über hydrophoben Kontakt verbunden.

Bemerkenswert ist, dass die Forscher zum ersten Mal einen sterischen Reißverschluss der Klasse 3 beobachteten. Diese einzigartigen Strukturen entstanden aufgrund hydrophober Aminosäuren mit anderen Seitengruppen als Alkylgruppen, wie etwa Threonin und Phenylalanin. Bei diesen Reißverschlüssen zeigten zwei β-Faltblätter in die gleiche Richtung, was die Vielfalt der sterischen Reißverschlusskonfigurationen vergrößerte.

Schließlich erweiterten die Forscher das System mithilfe von Pentapeptidfragmenten zu einem Knopf-Loch-Reißverschluss. „Das Design von Peptidmaterialien auf Basis sterischer Reißverschlüsse war bisher auf biologische Systeme beschränkt. Die vorliegenden Ergebnisse eröffnen einen neuen Weg für das Design künstlicher Peptidmaterialien auf Basis dieser Strukturen“, bemerkt Dr. Sawada.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Erkenntnisse über die strukturellen Eigenschaften sterischer Reißverschlüsse den Weg für neuartige Therapiestrategien zur Vorbeugung oder Umkehrung von durch Amyloidfibrillen verursachten Krankheiten ebnen können.

Mehr Informationen: Eisuke Tsunekawa et al., X-ray and Electron Diffraction Observations of Steric Zipper Interactions in Metal-Induced Peptide Cross-β Nanostructures, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI: 10.1021/jacs.3c04710

Zeitschrifteninformationen:Zeitschrift der American Chemical Society

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